Pembrolizumab in combinazione con Pomalidomide e Desametasone per il mieloma multiplo recidivato o refrattario
L’immunoterapia nel mieloma multiplo sta emergendo come una modalità terapeutica efficace con l'approvazione di diversi anticorpi monoclonali e risultati incoraggianti per i vaccini e la terapia basata sulle cellule T.
Il sistema PD-1 / PD-L1 è un meccanismo di evasione immunitaria del mieloma multiplo per sopprimere la funzione delle cellule T.
I ricercatori hanno ipotizzato che Pembrolizumab ( Keytruda ), un anticorpo bloccante PD-1, potrebbe aumentare la proprietà di modulazione del sistema immunitario della Pomalidomide ( US: Pomalyst; UE: Imnovid ) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario ( RRMM ).
In uno studio di fase II, a singolo Centro, 48 pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario hanno ricevuto cicli di 28 giorni di Pembrolizumab ( alla dose di 200 mg per via endovenosa ) ogni 2 settimane ( in una fase run-in, i primi 6 pazienti hanno ricevuto 200 mg per via endovenosa ogni 4 settimane ) più Pomalidomide ( 4 mg al giorno x 21 giorni ) e Desametasone 40 mg a settimana.
Obiettivi primari dello studio erano le misure di sicurezza e di efficacia.
L'età media dei partecipanti era di 64 anni ( range: 35-82 ); il 38% era di razza nera e il 65% era di sesso maschile; i pazienti erano stati, in precedenza, trattati con 3 linee di terapia ( intervallo: 2-6 ).
Tutti i pazienti avevano ricevuto sia farmaci immunomodulatori ( IMiD ) sia inibitori del proteosoma; il 70% era stato sottoposto in precedenza ad auto-trapianto di cellule staminali.
L’80% dei pazienti presentava doppia refrattarietà sia a IMiD ( Lenalidomide ) sia agli inibitori del proteosoma [ Bortezomib ( n=18 ) o Carfilzomib ( n=20 ) ], e un ulteriore 20% era refrattario alla Lenalidomide.
Il tempo mediano dalla diagnosi di mieloma multiplo all’ingresso nello studio è stato di 4 anni ( range: 1-25 ).
Le più comuni anomalie citogenetiche erano 1Q+ ( 60% ), iperdiploidia ( 15% ) e FISH ad alto rischio [ del 17p, t(4,14) e/o t(14,16) ] nel 38%.
Sei pazienti avevano plasmocitomi extramidollari dei tessuti molli.
Non ci sono state reazioni correlate all’infusione.
Le tossicità ematologiche ( maggiori o uguali al grado 3 ) erano: anemia ( 21% ), neutropenia ( 40% ), linfopenia ( 15% ) e trombocitopenia ( 8% ).
Gli eventi non-ematologici di grado superiore o uguale a 3 erano: affaticamento ( 15% ), iperglicemia ( 25% ), infezioni del tratto respiratorio superiore ( 21% ), eruzione cutanea ( 10% ); e le più frequenti reazioni avverse di grado 2 o superiore erano: dispnea ( 54% ), vertigini ( 44% ), aumento della creatinina ( 38% ), edema ( 35% ), rash ( 30% ), stipsi ( 30% ) e aritmie ( 19% ).
Eventi di significato clinico, autoimmuno-mediati, comprendevano: polmonite interstiziale ( 13% ), ipotiroidismo ( 10% ), transaminite ( 6% ), insufficienza surrenalica ( 4% ) e vitiligine ( 2% ).
Nove pazienti hanno richiesto riduzione della dose di Pomalidomide a causa di rash cutanei, neutropenia, palpitazioni e affaticamento; 1 paziente ha ridotto il dosaggio di Pembrolizumab per polmonite.
A un follow-up mediano di 10 mesi ( range: 2-18 ): 25 pazienti stavano continuando lo studio e 23 pazienti hanno interrotto la terapia a causa di progressione della malattia ( n=15 ), effetti collaterali ( n=7 ) e violazione del protocollo ( n=1 ).
Cinque pazienti sono morti durante lo studio a causa di malattia progressiva ( n=3 ), sepsi ( n=1 ), e uno per un evento cardiaco.
Tre ulteriori pazienti sono morti ma non erano in trattamento.
All’analisi intent-to-treat, il tasso di risposta globale ( ORR ) con risposta parziale o superiore è stato osservato in 27 dei 48 pazienti ( 56% ), tra cui: sCR [ risposta completa stringente ] ( n=4, 8% ), nCR [ risposta quasi completa ] ( n = 3, 6% ), VGPR [ risposta parziale molto buona ] ( n= 6, 13% ), PR [ risposta parziale ] ( n = 14, 29% ).
Inoltre, 7 pazienti ( 15% ) hanno presentato risposta minima, 9 ( 19% ) hanno avuto una stabilizzazione della malattia, 2 progressione e 3 non erano valutabili per la risposta.
Dei 38 pazienti con doppia refrattarietà, il tasso di risposta globale è stato del 55%, e ha compreso: sCR ( n=2, 5% ), nCR ( n=2, 5% ), VGPR ( n=4, 10% ) e PR ( n=13, 27% ).
Dei 18 pazienti ad alto rischio, il tasso di risposta globale è stato del 33% tra cui VGPR ( n=2, 11% ) e PR ( n=4, 22% ).
La durata mediana della risposta per i pazienti che hanno risposto è stata di 8.8 mesi, e per i pazienti con risposta VGPR o superiore, la durata della risposta era di 10.7 mesi.
In conclusione, il regime a base di Pembrolizumab, Pomalidomide e Desametasone ha mostrato attività terapeutica promettente e durevole e un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. ( Xagena2016 )
Badros AZ et al, ASH ( American Society of Hematology ) Meeting, 2016
Emo2016 Onco2016 Farma2016